白介素-2 (IL-2) 
雾化吸入治疗为器官靶向治疗,这种疗法使IL-2直接并持续高浓度最大限度的对癌细胞发挥杀伤效应,而不易引起全身毒副反应。根据已有报道,将其单独应用,或与IL-2全身给药联用,或与其它化疗-免疫方案联合,或与化疗联合,用于治疗肺癌和各种原发恶性肿瘤(包括肾癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤)并肺转移均取得了良好的疗效。

肾癌手术切除后,20%-30%的局限性肿瘤患者将出现转移或复发。肺是最常见的远处转移部位,占发生转移患者的50%-60%。中位转移时间为术后1-2年,绝大多数转移出现在术后的3年内。从诊断到发现转移期间的无病期越长,预计生存期也越长,而雾化吸入IL-2为主治疗肾癌肺转移取得了良好疗效的报道已见多篇。以下是一篇治疗高危型肾癌肺转移的英文文献的全文翻译,该研究对比了IL-2雾化吸入和全身给药的疗效和安全性,供各位读者参考。附件为该英文文献的原文,由于作者翻译水平有限,难免存在错误或不当之处,欢迎各位读者在本公司网站首页的“学术互动区”进行指正。

 

 

 

译文:

 

 

Folia Biologica (Praha), 2003, 49: 183-190.

 

 

重组人IL-2雾化吸入给药和全身给药

治疗高危型肾癌的疗效和安全性的对比研究

E. HULAND, A. BURGER, J. FLEISCHER, 

 

 

 

摘要

IL-2全身给药对治疗中、低危型转移性肾癌是有效的,但其对高危型肾癌的疗效甚微。因此需要开发针对高危型患者的有效治疗方案。本文应用雾化吸入联合皮下注射低剂量IL-2的方法治疗94例高危型的肾癌肺转移患者,将过去103例应用常规全身给药方法的患者作为对照,对比其临床疗效、生存期和安全性。实验组,每天分5次共雾化吸入IL-2 650IU,并每天皮下注射IL-2 330IU。对照组,每天静脉注射IL-2 1800IU/m2或每天皮下注射IL-2 360-1800IU。两组中的部分患者还同时接受IFN-α治疗。实验组和对照组的中位治疗时间分别是43周和15周。结果发现实验组的总生存期和无进展生存期显著长于对照组。实验组的5年生存率约为21%而对照组为0%为调整两组基本特征不平衡而做的关于总生存期的多变量分析得到的风险比是0.43 (95% CI 0.30-0.63; P < 0.0001)这说明疗效(SD或更好)和生存期存在联系,这一联系在实验组更为明显。患者对于雾化吸入的给药方式耐受良好。本文的研究结果说明,对于无其它治疗可选择的高危型肾癌肺转移患者,应用雾化吸入IL-2治疗是安全且有效的。

 

关键词:肾癌;肺转移;喷雾;IL-2;吸入;局部治疗。

 

 

 

白介素-2 (IL-2) 是分子量为1.5万的糖蛋白,由T细胞受丝裂原或抗原刺激后合成。它是自然分泌的细胞因子,能通过靶细胞膜表面高亲和性的IL-2受体的活化而诱导T细胞增殖(Debatin et al., 1989; Kolitz, 1991)IL-2的抗肿瘤活性是基于其能诱导细胞毒性T细胞、自然杀伤(NK)细胞和淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞增殖(Bukowski, 1979; Cheever et al., 1982; Oldham 1984; Foa et al., 1992)。阿地白介素是重组人IL-2,其与内源IL-2具有相似的生理活性。

转移性肾癌 (mRCC) 的预后不容乐观,1年死亡率是74%3年死亡率是96%(Patel and Lavengood, 1977)。全身化疗、放疗或激素治疗的效果普遍令人失望(deKernion et al., 1983; Goepel and Rubben, 1991; Stahl et al., 1992)。而大剂量静脉注射IL-2的有效率可高达30% (Rosenberg et al., 1985; West et al., 1987; Nègrier et al., 1989; Figlin et al., 1997)。更重要的是,联合IL-2治疗的生存率大大超出预期,并且部分患者的完全缓解可持续相当长时间。

然而高剂量 (单次给药剂量) IL-2治疗方案有个缺陷,就是其毒副反应的发生依赖于剂量,主要表现为多处毛细血管渗漏综合症。这一缺陷限制了此治疗方案的应用(Sosman et al., 1988; Lee et al., 1989; Rosenberg et al., 1989; Rosenberg et al., 1994),因此学者们研究了其它的全身给药方式。随后发现低剂量皮下注射IL-2和高剂量静脉注射IL-2的疗效相同,尤其是当IL-2与其它免疫药物和化疗药物联用时,比如与IFN-α联用;同时,其毒副反应明显更小(Atzpodien et al., 1990; Atzpodien et al., 1993; Palmer et al., 1993; Ravaud et al., 1994; Atzpodien et al., 1995; Buzio et al., 1997)

由于高剂量的IL-2全身给药有时会发生严重的毒副反应,所以何种病人能最大程度的得益于此治疗方案应进行筛选。在一个多变量分析中,IL-2全身给药的治疗方案对晚期肾癌患者的疗效欠佳;该组患者的体力状态为ECOG 2ECOG1并至少2处位点转移且从诊断出原位肾癌到转移间隔24个月 (Palmer et al., 1992)

鉴于高危型转移性肾癌鲜有其它治疗方案的可能,本团队研究了对肺转移的患者给予雾化吸入IL-2治疗(Palmer et al., 1992)。对肺转移的肾癌患者给予雾化吸入IL-2治疗的基本原理是我们发现其能调节肿瘤组织和周围淋巴结的IL-2水平而不带来全身给药方式引起的毒副反应(Huland , 2001)

       我们先前报道过此种联合方案治疗转移性肾癌的效果(Huland et al., 1992; Huland et al., 1997; Heinzer et al., 1999)。在本文中,我们将雾化吸入IL-2联合维持性低剂量全身给药的方案(实验组)与过去的仅全身给药的方案(对照组)作对比,比较两种方案治疗高危型转移性肾癌患者的疗效和安全性。

 

研究方法

病例选择

实验组94例,为接受雾化吸入IL-2的高危型转移性肾癌患者,对照组103例,为过去接受IL-2全身给药的患者。高危型患者定义为ECOG评分2;或ECOG 1 DTI24个月且2个位点及以上转移(Palmer et al., 1992)。实验组的数据来源于9个德国中心1994年至2001年收治的患者。收集了265例接受雾化吸入治疗的患者的数据,其中4个德国中心的94例患者为高危型患者,因此作为实验组列入本研究中。这些患者接受临床治疗,并记录其长期的随访数据。

对照组的数据来源于Chiron公司在欧洲的7项以IL-2药品注册为目的的临床试验1987年至1994年收治的492例接受全身给药治疗的患者中,有103例为高危型患者,因此作为对照组列入本研究中。

 

雾化吸入治疗方案

所有患者均给予Chiron公司的重组人IL-2——Proleukin?,即阿地白介素,其每小瓶中有1800IU IL-2,溶于含5%葡萄糖和0.5%人血清白蛋白的稀释液中。雾化吸入IL-2的治疗方案如下:2小瓶IL-2 (3600IU)在无菌条件下溶于11 ml 稀释液中。取1 ml (330IU IL-2) 进行皮下注射,其余的以2 ml (650IU IL-2)为一份,分为5份,每天每隔3 h 雾化吸入一份。若患者不能耐受每天3600IU的剂量,则减为每天1800IU。每周给予6天此治疗,对于除肺转移外还发生远端转移的患者,可辅以皮下注射IFN-α和低剂量IL-2。给予的剂量小是为了避免发生严重的全身毒性反应。持续治疗直至患者疾病进展,或不能继续耐受,或其不愿继续接受治疗。最初在1994年,患者的首次雾化吸入和皮下注射治疗是在医院由医生进行的,随后的治疗由患者自行在家进行。1994年后,此治疗仅应用于门诊患者。医师开具处方,患者拿着处方至当地药师处稀释药品。吸入器使用Salvia Lifetec公司生产的间歇正压通气(IPPB)管系统的Jetair Delta 20

 

全身给药治疗方案

在前5项临床试验中,仅通过持续的静脉注射或皮下注射给予IL-2。在后2项试验中,应用IFN-α联合皮下注射IL-2。对照组的治疗方案及每种方案的病例数列于表1中。

静脉注射组的治疗方案包含25天的IL-2注射期,每天1800IU/m22组注射期间隔一定的休息期。休息期起初是6天,后来缩短为2天。这所谓的诱导疗程可于4周后重复1次,对此方案有效果或疾病稳定的患者每4个月进行5天的维持疗程,直至疾病进展。皮下注射组的治疗方案包含4-10周的疗程(6-7个疗程者居多),间隔2-4周的休息期。根据患者的病情和耐受度调整皮下注射的剂量和方案。IL-2每天皮下注射的剂量是360-1800IU,剂量根据体重和体表面积而定。皮下注射+IFN-α组的剂量可以增至每周3次,每次500-700IU。为处理相关的毒副反应,患者需住院治疗并接受重症监护。

 

1 治疗方案;对照组 (N = 103)

N*

N**

IL-2治疗

治疗方案

92

23

静脉注射

2个诱导疗程(1周治疗&1周休息)2个疗程间隔3周的休息期。

3周的休息期后,4周进行1个维持疗程(1周治疗)

133

29

静脉注射

2个诱导疗程

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